复发性流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)。通常指一对夫妻备孕阶段，反复发生过2次以上自然流产。

绝大多数发生在早孕期，也就是孕12周之前。但也有不少案例发生在孕中期，甚至少数在孕晚期。

在早孕阶段的复发性流产，分为两种情况：

1、生化妊娠

通常发生在早孕5周之前，特点是hcg阳性，代表受孕，但数据很难上涨，无法正常翻倍，而且在孕囊出现之前就发生宫内出血。

2、胚胎停育

俗称“胎停”，也被称作稽留流产，特点是早孕前期早孕三项（雌二醇、孕酮、hcg）数据上升稳定，可见到孕囊，甚至见到胎芽及原始心管搏动（胎心），但后来复查时发现没有了胎心，或者孕囊整个萎缩掉了。进而出现腹痛、出血直至流产。

我们先来看三个案例

是什么原因让她们反复自然流产？

复发性流产（RSA）原因有很多，我们来详细分析一下

1、最常见的情况是胚胎/胎儿本身（子代）或胎盘的染色体异常。

这种情况在遗传学因素的RSA中占95%

但是可以通过改善配子（卵子、精子）质量来极大的降低其发生率。

比如18、16三体综合征，还有21、22、15、13三体和7号三体和X染色体单体等。

一般情况下，随着女性年龄增长，卵母细胞及胚胎出现染色体异常的概率越大，因此理论上讲高龄女性出现RSA的概率远远高于年轻女性，然而近几年临床上出现RSA的患者年轻化，所以若出现RSA，不论年龄，条件允许均建议行流产组织/胚胎、胎儿遗传学检查。

而在最新研究中，男性精子染色体的异常更容易导致胎盘发育过程中出现问题，最终导致自然流产。

2、亲代染色体异常

这是指备孕的夫妻（亲代）至少有一人本身染色体异常。

这种情况在RSA患者中占3％～5％。

其中以结构异常中的染色体相互易位及罗氏易位最为常见。临床上其表型均正常，但研究发现，其妊娠后流产的发生风险明显增加，且子代更易出现异常。

染色体相互易位5.5%染色体核型正常、5.5%染色体相互易位携带者(表型正常）、余下88.88%均为染色体非平衡性异常（致死性或致病性）。

非同源染色体的罗氏易位近70%均为染色体异常（致死性或致病性）。而同源染色体罗氏易位理论上不能生育。

所以这类患者很少，自然孕育成功的概率很低，通常建议行三代试管咨询。

1、子宫内膜异位症/隐匿性子宫内膜异位症（EMs/隐匿性EMs）

敲黑板：重中之重

这是导致RSA最多见，最复杂的原因

EMs所展现的不仅仅是可目视的病灶，其更大的影响在于提示了卵巢功能不佳、黄体功能不足所带来的孕-雄-雌失去平衡、子宫内膜孕激素抵抗，生殖系统局部免疫-炎症反应，并可诱发炎症-出血-凝血机制紊乱。最终体现在子宫内膜容受性差，内膜中孕激素抵抗，宫腔内环境不稳定，不利于受精卵着床、植入；在早孕期妊娠黄体支持不足，孕、雌、hcg不协调，这些都会导致反复自然流产。

通常来说，子宫腺肌症、巧克力囊肿都属于子宫内膜异位症，包括在腹腔镜中看到浅表腹膜的异位症病灶。这些都是可以通过腔镜和彩超看到来诊断的。但其病理过程至少已经发展了7-10年。

病理的进展都处于隐匿状态：细胞、分子层面，很难被观测到。在这样漫长的时间里，很多独特的特征可以被提前发现，但缺乏与内异症相关联的认识。

而隐匿性的内异症占大多数，很难超前诊断，这需要医师对上述各种蛛丝马迹具有极高的敏感性和综合分析、判断力。

那么隐匿性EMs有什么独特的特征可以让我们提前发现呢？

大家可以自我对照，来做个评估：

1、痛经，大部分案例从青春期开始持续至备孕阶段，还可能有明显的经前腰骶酸胀感。但有不少EMs不一定出现痛经。

2、性激素显示：雄激素偏低，性激素中育龄期女性睾酮低于25ng/dl，通常在20ng/dl左右。

3、雌激素偏高/相对偏高。

4、促黄体生成素LH相对于促卵泡刺激素FSH偏低。

5、泌乳素轻度升高。

6、在黄体期及早孕阶段孕酮水平偏低。

7、月经周期偏短，一般在28天以内。

8、排卵期比较早，月经干净一周内即排卵。

9、经前或经期易腹泻，甚至胃肠道痉挛上吐下泻。

10、甲状腺功能不同程度的减退，俗称“甲减”，或亚临床甲减；桥本氏甲状腺炎常见。

11、血细胞偏低：比如白细胞常常不高，血小板、红细胞、血红蛋白等偏低，缺铁性贫血。

12、贫血面容：面色缺乏光彩，容易萎黄。皮肤缺乏弹性。

13、对日光敏感，皮肤易过敏，且过敏原很难确定。

14、易发口腔溃疡、牙龈炎，尤其是经前阶段。

15、易发痔疮。

16、子宫内膜息肉—隐匿性EMs的一种表观症状。

EMs患者的子宫内膜中‬类固醇生成因子‬1（SF1）表达异常‬，这是一种有利于芳香化酶基因表达的转录因子，其将雄烯二酮转化为雌酮，将睾酮转化为雌二醇。

雌二醇在局部积聚，在内膜病变周围形成了雌激素微环境。再通过减少肿瘤坏死因子诱导凋亡，增加内膜细胞粘附和增殖，以及增强上皮-间充质转化。这导致孕激素受体失调，或孕激素信号通路改变。

孕激素抵抗不仅导致内膜的周期生长脱落失去秩序，还代表子宫内膜容受性下降、黄体功能不足，这两个关键问题非常容易导致患者难以受孕，甚至在孕期反复发生流产，且试管‬成功率‬极低‬。

上述16条特征不一定每个EMs患者全都有，但雌激素效应强、低雄、黄体功能不足、孕激素抵抗、局部炎症-免疫反应-出血-凝血功能紊乱。这些都是导致RSA的突出问题。

针对EMs患者复发性流产的特色治疗

中西结合方案，针对性的中药组方可以改善黄体功能、盆腔瘀血综合征、抑制局部免疫反应、阻止组织细微的纤维化、控制盆腔炎性因子网络持续反复的启动。

中医药阻止EMs的主要作用，主要体现在三个方面，这三个方面也是有周期时间的独特特征：

第一在经期中药本身可以抗炎、活血化淤、活血止血，并且很多药物组合可以达到很好的梳理出血-凝血、纤溶系统的作用；其次可以达到很好的抗炎作用，这些主要目标就是抗炎、稳定凝血系统、促进上个周期陈旧内膜顺利脱落干净。

第二在卵泡期，针对内分泌特征，常常要兼顾低雄，很多药物可以改善雄激素偏低的问题，有助于新周期内膜生长中加强血供。

第三在黄体期重点针对提高黄体功能，很多药物含有天然黄酮，对孕、雄、雌都有一定的调理作用，帮助内膜在黄体期彻底转化，这样在一整个周期的三大阶段，都可针对性调整和助推。

2、多囊卵巢综合征（PCOS）

这是代谢性疾病影响生殖性腺系统的典型代表。糖代谢、脂代谢紊乱，作为多囊的根基问题，长期导致排卵稀发、月经不调、性激素失衡。

因其月经周期偏长，或长期不来月经，缺乏排卵后正常的黄体功能，内膜也缺乏规律的“更新”。这导致：一是早孕期妊娠黄体支持欠佳，对雌激素、孕激素的合成分泌不足，二是子宫内膜容受性下降。即使有合格的受精卵进入宫腔，也会因早孕三项中孕、雌激素偏低或“土壤质量”不佳而发生RSA。

而在进入孕中、晚期时，也可能发生妊娠期糖尿病，威胁母胎安危。

多囊的治疗

多囊相对于EMs来说，已经相对简单很多，其本质就是糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢异常，就是走在通向糖尿病的路上，甚至是通向中老年三高的路上。

那么我们首先就要给三大代谢缓解一下压力，让被代谢压住的生殖性腺轴松松绑、缓口气。所以饮食结构的调整非常重要：低糖低盐低脂饮食，以粗粮替换精制主食，其他营养素搭配完善，切忌盲目而极端的戒碳水饮食，甚至重度节食。

在多囊的性腺轴获得了一定程度的松绑，同时针对个体情况辨证施治，以中西结合，中药为主的方法助推自然节律的运转。

这将会发生一系列连锁反应：垂体激素趋于平衡、性激素结合蛋白合成协调、卵巢颗粒细胞、间质细胞功能恢复、芳香化酶转化通路顺畅，能将大部分多余的睾酮进一步转化为雌二醇，并且雌二醇能伴随着卵泡优势化自然形成排卵期高峰、顺利排卵。

这之后必然的结果就是：

遇到精子——怀孕

没遇到精子——准时来月经

妊娠期出-凝血-潜血栓状态导致RSA，整体来说，应占15-20%。但在门诊案例中越来越常见，有与EMs并驾齐驱之势。

正常的出血-凝血受众多因素的精细调控，其中包括：血管因素、血小板因素、凝血因素、抗凝因素、纤维蛋白原因素。

凝血的机制涉及：血小板、血管内皮细胞、凝血因子-抗凝因子、纤溶-抗纤溶系统。几个系统之间需要保持着微妙的动态平衡。

有时我们观察早孕患者有异常出血，或者褐色分泌物，第一步要做的，绝非盲目止血。而是要对多方面的凝血系统进行评估。

因为潜血栓状态会导致局部小血管因梗阻而破裂出血。所以这种情况下，不但不能止血，反而要抗凝，只有把血管的顺畅通道打通，自然就可以达到止血的目的。

对凝血功能的评估与确定治疗方案，也需要先分析清楚问题主要在哪个环节。是血管内皮细胞损伤，还是血小板的问题？抑或是凝血因子？还是纤溶系统？

不仅于此，凝血功能中大部分问题由慢性的炎症，或免疫反应来诱发。他们之间息息相关，不可独立看待。

这又是更高层次的一个动态平衡。

在治疗上，不存在绝对的抗凝，也不存在绝对的止血，只有对个体患者精确深入评估后才能确定的具体方案，这涉及到是否需要抗凝，需要针对哪种因素用药，以及时机、用量、时长等等，是西药、中药，还是中西结合，都需要科学而精准。

真正由免疫疾病导致RSA的案例其实不多，一般在5%左右。

如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、类风湿关节炎、系统性血管炎、干燥综合征等等。这些问题都可能导致免疫异常，血管内皮细胞损伤，或血小板功能异常，静脉血栓形成、胎盘功能异常等而发生RSA。

但更多的患者并没有上述确诊的免疫性疾病，却在免疫方面检查中发现诸多异常，我相信不少患者都曾认识或者反复做过多次这些检查，比如：

那么这些检查是否必要，它们的意义有多大呢？我们来详细聊一聊。

首先是封闭抗体，这是1996年，上海的保胎专家林其德教授引进国内的概念，但后来，林教授包括他的学生都已弃用。

封闭抗体的内在机制主要在妊娠黄体支持下，通过雌-孕激素的调控，促进母-胎界面CD56+淋巴细胞，诱导封闭因子，促进母-胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。

残酷的现实是：大多数女性检查封闭抗体，都可能显示封闭抗体阴性，而不少患者因此去用免疫抑制剂药物保胎，但这些患者最终真正的成功率，与未进行免疫药物治疗的ASP患者成功率并没有多大差异。

其次NK细胞检查越来越普遍，这个检查数据靠谱吗？

外周血查NK细胞，并不能准确反映母胎免疫界面的NK

NK细胞在体内不同阶段或同一阶段不同组织中具有不同的表型特征。来自2017年国家自然科学基金的一项研究显示：人成熟的NK细胞按细胞膜表面标记可分为两类:CD56brightCD16-NK细胞和CD56dimCD16+NK细胞，我们简称一下：bright和dim。

bright在外周血NK细胞中占10%，但它在母胎界面的蜕膜中大量聚集，在孕、雌激素的调控下对维持妊娠起到作用：促进滋养层细胞侵入、促进子宫血管生成和螺旋动脉重塑，抑制炎性反应来促进母胎界面的免疫耐受。

而dim在外周血NK细胞中占90%，但几乎很少聚集在母胎界面。

所以当我们检查NK，一般情况下只是在查“dim”，这无法反映母胎免疫界面的“bright”NK细胞的功能。

一次炎症、焦虑，甚至偶尔的一次失眠，都可能导致外周血NK细胞的异常，免疫抑制剂，如糖皮质激素类，可能会给妊娠期的代谢增加压力，并对妊娠黄体功能的支持造成影响。

良好的妊娠黄体支持可以诱导母胎免疫界面抑制炎症的体液免疫反应，以及抑制巨噬细胞活化和过度的NK细胞激活。

所以对早孕期黄体功能的支持，可以覆盖上述免疫问题，从根源上去改善此类同种免疫反应。

常见原因为内膜受损、薄型子宫；其次子宫结构异常如子宫纵隔等；感染性因素等。

这类患者在ASP中占5%左右。但因多次人流所致的内膜受损原因越来越多，这需要大家做好避孕措施，尽量避免多次人流手术，或到正规医院就诊。

现在看来，复发性流产并非一种单纯的问题，而是多方面、多系统、多维度相对复杂的系统性问题，尤其是一些患者至少存在2种以上导致复发性流产的病因时，我们能尽可能的把问题看到——目前医学前沿所触及的透彻而清晰，以科学与真实为底层逻辑，才可能更好的帮助患者顺利达到孕育的成功。